精誠醫(yī)學(xué)情報中心通訊 第6期

《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》解讀

《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》（國衛(wèi)科教發(fā)〔2015〕48號）依照《中華人民共和國藥品管理法》、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理條例》等法律法規(guī)制定，目的是為了規(guī)范和促進(jìn)干細(xì)胞臨床研究，僅適用于在醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展的干細(xì)胞臨床研究。

干細(xì)胞臨床研究指應(yīng)用人自體或異體來源的干細(xì)胞經(jīng)體外操作后輸入（或植入）人體，用于疾病預(yù)防或治療的臨床研究。體外操作包括干細(xì)胞在體外的分離、純化、培養(yǎng)、擴(kuò)增、誘導(dǎo)分化、凍存及復(fù)蘇等。

適用范圍

第二條規(guī)定：本辦法適用于在醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展的干細(xì)胞臨床研究。

第五十三條規(guī)定：本辦法不適用于已有規(guī)定的、未經(jīng)體外處理的造血干細(xì)胞移植，以及按藥品申報的干細(xì)胞臨床試驗。依據(jù)本辦法開展干細(xì)胞臨床研究后，如申請藥品注冊臨床試驗，可將已獲得的臨床研究結(jié)果作為技術(shù)性申報資料提交并用于藥品評價。

第五十五條規(guī)定：本辦法自發(fā)布之日起施行。干細(xì)胞治療相關(guān)技術(shù)不再按照第三類醫(yī)療技術(shù)管理。

責(zé)任主體

第四條規(guī)定：開展干細(xì)胞臨床研究的醫(yī)療機(jī)構(gòu)是干細(xì)胞制劑和臨床研究質(zhì)量管理的責(zé)任主體。備案機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)對干細(xì)胞臨床研究項目進(jìn)行立項審查、登記備案和過程監(jiān)管，并對干細(xì)胞制劑制備和臨床研究全過程進(jìn)行質(zhì)量管理和風(fēng)險管控。

第七條規(guī)定：干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備以下條件：

(一)三級甲等醫(yī)院，具有與所開展干細(xì)胞臨床研究相應(yīng)的診療科目。

(二)依法獲得相關(guān)專業(yè)的藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格。

(三)具有較強(qiáng)的醫(yī)療、教學(xué)和科研綜合能力，承擔(dān)干細(xì)胞研究領(lǐng)域重大研究項目，且具有來源合法，相對穩(wěn)定、充分的項目研究經(jīng)費(fèi)支持。

(四)具備完整的干細(xì)胞質(zhì)量控制條件、全面的干細(xì)胞臨床研究質(zhì)量管理體系和獨(dú)立的干細(xì)胞臨床研究質(zhì)量保證部門；建立干細(xì)胞制劑質(zhì)量受權(quán)人制度；具有完整的干細(xì)胞制劑制備和臨床研究全過程質(zhì)量管理及風(fēng)險控制程序和相關(guān)文件（含質(zhì)量管理手冊、臨床研究工作程序、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范和試驗記錄等）；具有干細(xì)胞臨床研究審計體系，包括具備資質(zhì)的內(nèi)審人員和內(nèi)審、外審制度。

(五)干細(xì)胞臨床研究項目負(fù)責(zé)人和制劑質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)由機(jī)構(gòu)主要負(fù)責(zé)人正式授權(quán)，具有正高級專業(yè)技術(shù)職稱，具有良好的科研信譽(yù)。主要研究人員經(jīng)過藥物GCP培訓(xùn)，并獲得相應(yīng)資質(zhì)。機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)配置充足的具備資質(zhì)的人力資源進(jìn)行相應(yīng)的干細(xì)胞臨床研究，制定并實施干細(xì)胞臨床研究人員培訓(xùn)計劃，并對培訓(xùn)效果進(jìn)行監(jiān)測。

(六)具有與所開展干細(xì)胞臨床研究相適應(yīng)的、由高水平專家組成的學(xué)術(shù)委員會和倫理委員會。

(七)具有防范干細(xì)胞臨床研究風(fēng)險的管理機(jī)制和處理不良反應(yīng)、不良事件的措施。

另外，國家衛(wèi)生計生委與食品藥品監(jiān)管總局共同成立了國家干細(xì)胞臨床研究專家委員會（國衛(wèi)辦科教函〔2016〕324號公告），對申報干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)備案材料進(jìn)行審核和復(fù)核，并公布了兩批符合干細(xì)胞臨床研究備案機(jī)構(gòu)條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)（國家衛(wèi)生計生委與食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布的2016年第12號和2017年第12號公告）。根據(jù)信息公開原則，臨床研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)將干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)和項目有關(guān)信息在醫(yī)學(xué)研究登記備案信息系統(tǒng)（網(wǎng)址http://114.255.123.14）公開，并負(fù)責(zé)保證登記內(nèi)容的真實性。

“干細(xì)胞臨床研究不得直接進(jìn)入臨床應(yīng)用”

需要特別指出的是，第五十一條明確規(guī)定：按照本辦法完成的干細(xì)胞臨床研究，不得直接進(jìn)入臨床應(yīng)用。這是為什么呢？因為干細(xì)胞治療可能存在免疫排斥、治療效果不確定、過量注射導(dǎo)致組織壞死和引發(fā)腫瘤/促進(jìn)腫瘤生長等諸多風(fēng)險。

(一)免疫排斥：非自體的干細(xì)胞移植會引起免疫排斥，宿主的免疫系統(tǒng)會把移植進(jìn)入的異體細(xì)胞當(dāng)作入侵的異物，產(chǎn)生免疫攻擊，導(dǎo)致這些細(xì)胞和器官被殺死、功能喪失。這種排斥反應(yīng)同時也會給宿主自身帶來傷害，輕則是免疫炎癥，比如肝脾腫大、發(fā)燒、皮疹和腹瀉等，重則是多個器官損害的損害、嚴(yán)重感染、甚至死亡。

(二)治療效果不確定：確實有研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)靜脈給入后，可選擇性來到病變部位，但無法確定干細(xì)胞是否達(dá)到病變部位，也無法確定到達(dá)病變部位的細(xì)胞數(shù)量是多少，從而也無法判斷治療效果到底如何。

(三)過量注射導(dǎo)致組織壞死：干細(xì)胞治療往往需要大量注入細(xì)胞以確保療效，而大量注射干細(xì)胞容易在靜脈和肺部形成栓塞或造成注射部位的組織壞死，目前尚無有效方法確定不同適應(yīng)癥中的干細(xì)胞用量。

(四)引發(fā)腫瘤/促進(jìn)腫瘤生長：干細(xì)胞在許多方面與腫瘤細(xì)胞相似，如持續(xù)增殖、對凋亡不敏感等，與腫瘤細(xì)胞類似的生長調(diào)控機(jī)制。從動物模型中發(fā)現(xiàn)，人的胚胎干細(xì)胞或誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞不僅可以引起良性的畸胎瘤，而且可以引起惡性的畸胎癌；它們的細(xì)胞分化多能性被認(rèn)為是其腫瘤形成的生物學(xué)基礎(chǔ)之一。

因此，《管理辦法》要求臨床研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)監(jiān)督研究人員嚴(yán)格按照已經(jīng)審查、備案的研究方案開展研究。在臨床研究過程中，所有關(guān)于干細(xì)胞提供者和受試者的所有資料的原始記錄須做到準(zhǔn)確、清晰并有電子備份，保存至臨床研究結(jié)束后30年。對干細(xì)胞制劑應(yīng)當(dāng)從其獲得、體外操作、回輸或植入受試者體內(nèi)，到剩余制劑處置等環(huán)節(jié)進(jìn)行追蹤記錄。干細(xì)胞制劑的追蹤資料從最后處理之日起必須保存至少30年。干細(xì)胞臨床研究結(jié)束后，應(yīng)當(dāng)對受試者進(jìn)行長期隨訪監(jiān)測，評價干細(xì)胞臨床研究的長期安全性和有效性。

參考資料

[1]關(guān)于印發(fā)干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）的通知（國衛(wèi)科教發(fā)〔2015〕48號）：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2174/300673.html。

[2]《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》解讀（科技教育司2015.08.21發(fā)布）：http://www.nhc.gov.cn/qjjys/s3582/201508/e941634d667c4e25bae62566da537363.shtml。

[3]關(guān)于成立國家干細(xì)胞臨床研究專家委員會的通知（國衛(wèi)辦科教函〔2016〕324號公告）：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2196/324144.html。

[4]國家衛(wèi)生和計劃生育委員會、國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告（2016年第12號）：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/300227.html。

[5]國家衛(wèi)生和計劃生育委員會 國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于第二批干細(xì)胞臨床研究備案機(jī)構(gòu)的公告（2017年第12號）：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/300443.html

圖文：《精誠醫(yī)學(xué)情報中心通訊》編輯組

編輯：李金鳳、范婷婷、王萍、許慧、景成、劉素平、高妮、趙倩南、李潔云、王瀚輝

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