精誠(chéng)醫(yī)學(xué)情報(bào)中心通訊 第4期

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發(fā)表時(shí)間:2019-07-29 17:14

特定藥物的生物等效試驗(yàn)設(shè)計(jì)(二)


01特殊注射劑


特殊注射劑,包括脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑等。很多特殊注射劑品種需要進(jìn)行體內(nèi)和體外試驗(yàn)來(lái)證明與參比制劑的等效性。以脂質(zhì)體類注射劑為例,證明脂質(zhì)體類藥物仿制與參比之間的生物等效性存在兩方面的難點(diǎn)[1]:一是給藥后原料藥通常以多種形式(包埋形式、游離形式等)存在于體循環(huán)和靶部位,識(shí)別與治療最相關(guān)的存在形式是確立生物等效性的關(guān)鍵;二是體循環(huán)中的藥物濃度水平不一定能反映出靶部位的藥物濃度。因此在這些品種的生物等效性指南中,除了基于藥代動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)的體內(nèi)生物等效性研究之外,還必須進(jìn)行包括體外釋藥研究等理化檢測(cè),來(lái)確立理化檢測(cè)指標(biāo)與靶部位藥物濃度及藥效作用之間的相關(guān)性。

截至2018.01.01,F(xiàn)DA在其網(wǎng)站中已公布了1412個(gè)單項(xiàng)品種的生物等效性指導(dǎo)意見(jiàn),EMA在其網(wǎng)站中已公布了48個(gè)單項(xiàng)品種的生物等效性指導(dǎo)意見(jiàn)。其中FDA涉及注射劑的指導(dǎo)原則有34個(gè)品種共36個(gè)指導(dǎo)原則,EMA涉及注射劑的指導(dǎo)原則有1個(gè)品種,見(jiàn)表1。

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目前我國(guó)尚無(wú)明確針對(duì)特殊注射劑(如脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑等)的生物等效性指導(dǎo)原則。FDA和EMA有針對(duì)特定品種的指導(dǎo)原則,但并無(wú)一般性的指導(dǎo)原則。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE)于2017年12月22日發(fā)布了《已上市化學(xué)仿制藥(注射劑)一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求(征求意見(jiàn)稿)》,文件指出,對(duì)FDA和EMA已公布指導(dǎo)原則的特定注射劑品種,建議參照FDA或EMA技術(shù)要求開(kāi)展與參比制劑的對(duì)比研究。

下文主要介紹兩性霉素B脂質(zhì)體注射液的生物等效試驗(yàn)設(shè)計(jì)。


兩性霉素B脂質(zhì)體

脂質(zhì)體藥物作為一種新型給藥系統(tǒng),具有較好的對(duì)疾病部位的靶向性、改善藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)或降低不良反應(yīng)等方面的優(yōu)勢(shì)[2]。

兩性霉素B脂質(zhì)體目前主要有三種劑型[3]:①兩性霉素B脂質(zhì)體(AmBisome)—將兩性霉素B包裹在含帶飽和脂肪酸側(cè)鏈的磷脂和膽固醇的脂質(zhì)微粒中。②兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物(Abelcet,ABLC)—兩性霉素B與磷脂復(fù)合物構(gòu)成帶狀結(jié)構(gòu)。③兩性霉素B膠狀分散劑(Amphocil,Amphotec,ABCD):兩性霉素B與膽固醇硫酸酯結(jié)合形成小素B脂質(zhì)片狀物。這些脂類制劑由于改變了藥理學(xué)的分布,既保留了兩性霉素B的高度抗菌活性,又降低了其毒性。

FDA于2016年01月發(fā)布了《兩性霉素B脂質(zhì)體注射液生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)意見(jiàn)草案》,查詢網(wǎng)址為:

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM384094.pdf.

受試脂質(zhì)體和參比脂質(zhì)體:具有相同的藥物成分、具有等效的脂質(zhì)體特征,包括脂質(zhì)體組成,脂質(zhì)體大小分布,片層數(shù),表面電位或電荷,脂雙層相變和體外滲漏率。FDA指導(dǎo)原則建議開(kāi)展體內(nèi)和體外研究來(lái)證明其生物等效性。

以下簡(jiǎn)單介紹其體內(nèi)研究設(shè)計(jì)。

研究類型:體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

研究設(shè)計(jì):FDA指導(dǎo)原則建議采用“平行組或雙向交叉”設(shè)計(jì)。細(xì)胞毒性藥物如兩性霉素B(見(jiàn)21CFR 320.31)在進(jìn)行生物等效性研究之前,需要提交生物研究新藥申請(qǐng)(Bio-IND)。

給藥劑量:FDA指導(dǎo)原則建議醫(yī)生根據(jù)RLD標(biāo)簽建議適合患者需要的合適劑量,規(guī)格為50 mg/瓶。

受試者選擇:FDA指導(dǎo)原則建議根據(jù)RLD標(biāo)簽,需要兩性霉素B治療的患者為受試者。FDA不建議采用健康受試者進(jìn)行研究。排除標(biāo)準(zhǔn)包括不到18歲、孕婦或哺乳期婦女、對(duì)常規(guī)或脂質(zhì)體兩性霉素B配方的任何組分有過(guò)敏反應(yīng)史、血清肌酐濃度大于正常上限(ULN)的兩倍,AST或ALT值大于ULN的10倍。入選受試者的例數(shù)應(yīng)足以使生物等效性評(píng)價(jià)具有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力。

血液采樣:對(duì)于每個(gè)期間,建議在全PK采樣日之前測(cè)量?jī)蓚€(gè)或三個(gè)谷濃度,以確保達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在采集血液樣本當(dāng)天,應(yīng)收集一系列血液樣本以評(píng)估濃度-時(shí)間曲線。

生物等效性評(píng)價(jià):待測(cè)分析物為血漿中游離兩性霉素B(脂質(zhì)體未結(jié)合)和脂質(zhì)體包封的兩性霉素B。應(yīng)用于評(píng)估多劑量試驗(yàn)的生物等效性的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)包括,個(gè)體和平均血藥濃度水平、個(gè)體和平均的最低水平(Cmin ss)、個(gè)體和平均的最高水平(Cmax ss)、個(gè)體和平均穩(wěn)態(tài)AUCinterdose(AUCinterdose是在穩(wěn)態(tài)時(shí)給藥間隔的AUC)、個(gè)體和平均波動(dòng)比率[=100*(Cmax ss – Cmin ss)/Caverage ss]、個(gè)體和平均到達(dá)峰值的時(shí)間。log-AUC和Cmax應(yīng)使用方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(AUC和Cmax)的幾何平均數(shù)之比的90%置信區(qū)間應(yīng)在80-125%之間。應(yīng)評(píng)估受試藥品的波動(dòng)與參比藥品的波動(dòng)的相似性。也應(yīng)統(tǒng)計(jì)分析最低濃度數(shù)據(jù)以核實(shí)在周期1和周期2藥代動(dòng)力學(xué)取樣之前是否達(dá)到了穩(wěn)態(tài)。

體內(nèi)試驗(yàn)豁免申請(qǐng):FDA指導(dǎo)原則認(rèn)為不適用。

注意事項(xiàng):FDA指導(dǎo)原則建議采用安全監(jiān)測(cè)措施,如①女性妊娠試驗(yàn),②腎,肝和造血功能的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估,③血清電解質(zhì)(特別是鎂和鉀)的基礎(chǔ)水平和研究過(guò)程中水平監(jiān)測(cè)。每位合格的患者應(yīng)以固定的24小時(shí)間隔接受相同劑量的兩性霉素B脂質(zhì)體注射治療。在BE研究期間用劑量調(diào)整的方式來(lái)排除患者。對(duì)于交叉研究,患者可以接受受試制劑(治療A)或參比制劑(治療B)5天(第1-5天),然后轉(zhuǎn)用其他治療5天(第6-10天)。兩種治療之間不需要清洗期。

研究期間患者應(yīng)接受自己建立的兩性霉素B脂質(zhì)體給藥方案。研究完成后,繼續(xù)使用他們的兩性霉素B脂質(zhì)體注射劑量方案。研究期間患者的聯(lián)合用藥應(yīng)保持完全相同。只要不妨礙患者的護(hù)理,研究對(duì)象每天可以給予標(biāo)準(zhǔn)的非高脂肪飲食?;蛘?,在研究期間每天在標(biāo)準(zhǔn)(非高脂肪)早餐后兩小時(shí)開(kāi)始治療。此外,避免與靜脈內(nèi)脂肪乳劑(如TPN)的同時(shí)治療,因?yàn)檫@可能會(huì)改變兩性霉素B脂質(zhì)體注射液的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)譜。


02長(zhǎng)半衰期藥物


國(guó)際上對(duì)長(zhǎng)半衰期藥物的定義不是非常統(tǒng)一,但一般指的是半衰期超過(guò)24 h的藥物。各國(guó)及組織通常允許使用Cmax和適當(dāng)截取的AUC來(lái)描述藥物濃度的峰值和總暴露量;FDA明確表明對(duì)于半衰期較長(zhǎng)的(24 h以上)藥物,如果藥物分布和清除個(gè)體內(nèi)變異較大,則不能截取部分AUC來(lái)評(píng)價(jià)藥物暴露量[4]。

目前,中國(guó)藥學(xué)會(huì)組織翻譯的FDA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》中涉及長(zhǎng)半衰期藥物指導(dǎo)原則約有45個(gè)品種規(guī)格,具體見(jiàn)表2。其中涉及我國(guó)進(jìn)行仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)的首批289品種的有:阿立哌唑口崩片、阿立哌唑片、阿奇霉素緩釋混懸劑、氨苯砜片、華法林片、枸櫞酸他莫昔芬片、鹽酸胺碘酮片、左甲狀腺素鈉片。

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我國(guó)2016年發(fā)布的《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》對(duì)長(zhǎng)半衰期藥物的生物等效性有以下要求:

對(duì)于半衰期較長(zhǎng)的口服常釋制劑,若試驗(yàn)設(shè)計(jì)了足夠長(zhǎng)的清洗期,仍然可以采用單次給藥的交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行生物等效性研究。交叉試驗(yàn)難以實(shí)施時(shí),可采用平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。無(wú)論交叉設(shè)計(jì)還是平行設(shè)計(jì),均應(yīng)有足夠長(zhǎng)的生物樣品采集時(shí)間,以覆蓋藥物通過(guò)腸道并被吸收的時(shí)間段??煞謩e用Cmax和適當(dāng)截取的AUC來(lái)描述藥物濃度的峰值和總暴露量。如對(duì)于藥物分布和清除個(gè)體內(nèi)變異較小的藥物,可用AUC0-72hr來(lái)代替AUC0-t或AUC0-∞。但對(duì)于藥物分布和消除個(gè)體內(nèi)變異較大的藥物,則不能采用截取的AUC評(píng)價(jià)生物等效性。

下文主要介紹阿奇霉素和鹽酸美金剛的生物等效試驗(yàn)設(shè)計(jì)。


阿奇霉素


阿奇霉素(Azithromycin,AZM)是第一個(gè)氮環(huán)內(nèi)醋類半合成抗生素,與紅霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制具有共同點(diǎn),屬抑菌性抗生素,其對(duì)酸穩(wěn)定,半衰期長(zhǎng),有較高的生物利用度。阿奇霉素組織分布廣泛,組織內(nèi)濃度為同一時(shí)間血濃度的10-100倍??诜o藥以上以原形經(jīng)膽道排出,尿回收率為4.5%[5]。它可通過(guò)與細(xì)菌核糖核蛋白體的50s亞單位結(jié)合妨礙肽鏈的延長(zhǎng),影響細(xì)菌蛋白合成而達(dá)到抑菌作用。臨床用于各種敏感性細(xì)菌引起的上呼吸道感染、泌尿道感染和皮膚軟組織感染。干混懸劑作為一種新劑型,口服吸收良好。制成干混懸劑后顆粒分布均勻,進(jìn)人胃腸道后分布面積大吸收快、生物利用度高,同時(shí)可避免片劑難吞服的缺點(diǎn)。

FDA于2008年07月發(fā)布了《阿奇霉素(緩釋混懸劑)生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)意見(jiàn)草案》,查詢網(wǎng)址分別為:

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM082807.pdf.

試驗(yàn)類型:FDA指導(dǎo)原則建議只進(jìn)行空腹試驗(yàn)。

試驗(yàn)設(shè)計(jì):FDA指導(dǎo)原則建議采用“單劑量、雙向交叉”的體內(nèi)試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

給藥劑量:FDA指導(dǎo)原則建議2 mg。

受試者選擇:FDA指導(dǎo)原則建議入選人群為健康男性和女性,一般人群。還應(yīng)滿足以下要求,包括年齡在18歲以上(含18歲);應(yīng)涵蓋一般人群的特征,包括年齡、性別和種族;如果藥物擬用于兩種性別,那么研究入選的男性和女性應(yīng)占相似的比例;如果藥物主要適用于老年人群,那么入選受試者應(yīng)盡可能多地選擇老年人(60歲以上的人);入選受試者的例數(shù)應(yīng)足以使生物等效性評(píng)價(jià)具有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力,但并不要求所劃分的亞組也滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求(一般不鼓勵(lì)劃分亞組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析)。

體內(nèi)試驗(yàn)豁免申請(qǐng):FDA指導(dǎo)原則指出不適用于此藥物。

生物等效性評(píng)價(jià)方法:待測(cè)分析物為血漿中阿奇霉素。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(AUC和Cmax)的幾何平均數(shù)之比的90%置信區(qū)間應(yīng)在80-125%之間。

美金剛


鹽酸美金剛(memantine hydrochloride)是第一個(gè)用于治療中、重度阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)的N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA)拮抗劑,可抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的過(guò)度釋放、減輕因谷氨酸過(guò)度釋放、鈣離子過(guò)多所致的神經(jīng)元細(xì)胞中毒、損傷和死亡,從而改善癡呆病人的癥狀和功能[6]。

《可豁免或簡(jiǎn)化人體生物等效性(BE)試驗(yàn)品種(第二批)》(2018年第136號(hào))中明確鹽酸美金剛片為可申請(qǐng)豁免人體BE品種,規(guī)定“根據(jù)《人體生物等效性豁免指導(dǎo)原則》(2016年第87號(hào))申請(qǐng)豁免BE研究,采用藥學(xué)方法評(píng)價(jià)一致性。申請(qǐng)人應(yīng)自證藥物的BCS分類,申請(qǐng)BCS 1類豁免的仿制制劑,滲透性數(shù)據(jù)可引用已公布參比制劑說(shuō)明書(shū)中的信息作為支持性數(shù)據(jù);申請(qǐng)BCS 3類豁免的仿制制劑應(yīng)與參比制劑處方完全相同,各組成用量相似。”而鹽酸美金剛緩釋膠囊并不在豁免之列。

FDA于2014年12月發(fā)布的《鹽酸美金剛(緩釋膠囊)生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)意見(jiàn)草案》,查詢網(wǎng)址分別為:

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM296903.pdf。

試驗(yàn)類型:FDA指導(dǎo)原則建議除需要常規(guī)空腹和餐后體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)外,還需進(jìn)行“空腹,撒布性藥物生物等效性研究”(空腹?fàn)顟B(tài)下,根據(jù)經(jīng)批準(zhǔn)的參比藥品的說(shuō)明書(shū),將所有膠囊內(nèi)容物灑在一匙蘋果醬上,共同服用)。

試驗(yàn)設(shè)計(jì):FDA指導(dǎo)原則建議采用“單次給藥、雙交叉或平行設(shè)計(jì)”的體內(nèi)試驗(yàn)設(shè)計(jì)。由于本藥品的半衰期較長(zhǎng),可以考慮進(jìn)行平行研究。更多信息可參閱FDA于2013年12月發(fā)布的《以藥動(dòng)學(xué)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》(Guidance for Industry: Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA)。

給藥劑量:FDA指導(dǎo)原則建議28 mg。

受試者選擇:FDA指導(dǎo)原則建議入選人群為健康男性和非孕女性,一般人群。還應(yīng)滿足以下要求,包括年齡在18歲以上(含18歲);應(yīng)涵蓋一般人群的特征,包括年齡、性別和種族;如果藥物擬用于兩種性別,那么研究入選的男性和女性應(yīng)占相似的比例;如果藥物主要適用于老年人群,那么入選受試者應(yīng)盡可能多地選擇老年人(60歲以上的人);入選受試者的例數(shù)應(yīng)足以使生物等效性評(píng)價(jià)具有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力,但并不要求所劃分的亞組也滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求(一般不鼓勵(lì)劃分亞組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析)。

體內(nèi)試驗(yàn)豁免申請(qǐng):FDA指導(dǎo)原則指出,規(guī)格為7 mg、14 mg和21 mg的試驗(yàn)符合以下條件的可以申請(qǐng)豁免:(i)規(guī)格為28 mg時(shí)生物等效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)符合要求,(ii)所有規(guī)格組的體外溶出試驗(yàn)數(shù)據(jù)理想和(iii)所有規(guī)格組的處方比例相似。

生物等效性評(píng)價(jià)方法:待測(cè)分析物為血漿中的美金剛。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(AUC和Cmax)的幾何平均數(shù)之比的90%置信區(qū)間應(yīng)在80-125%之間。


本期結(jié)語(yǔ)本期通過(guò)本公司涉及的特殊注射劑和長(zhǎng)半衰期藥物種類進(jìn)行重點(diǎn)分析和歸納,以期對(duì)申辦方、研究者和CRO公司的同類產(chǎn)品BE試驗(yàn)設(shè)計(jì)和一致性評(píng)價(jià)工作的開(kāi)展提供借鑒和幫助。下期,小編將重點(diǎn)介紹高變異藥物的BE試驗(yàn)設(shè)計(jì)。


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圖文:《精誠(chéng)醫(yī)學(xué)情報(bào)中心通訊》編輯組

編輯:李金鳳、范婷婷、王萍、許慧、景成、劉素平、高妮

郵箱:journal@giantcro.com


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